故事發生在一九四二年第二次世界大戰期間。中國的抗日戰爭進入到最艱苦的階段，緬甸淪陷，日軍侵犯云南的畹町、龍陵、騰沖，滇緬公路被迫中斷，由此，最后一條通往中國戰區的通道也被切斷，使外國援華的物資無法從緬甸運入中國。在中華民族處于危難之時，貫穿滇、川、藏直達印度出海口的茶馬古道成了惟一能運送國際援華物資的地面通道。拉薩，成為了中國大西南商旅云集的商業大城市。這時候藏族、漢族、納西族、白族、普米族、回族、彝族各民族的馬幫組成浩浩蕩蕩的民間商隊，延續著他們世世代代血脈相連的命運，走上茶馬古道。西藏拉薩巨商尼瑪次仁(王詩槐 飾)、三江土司兒子格桑加措(仁青頓珠 飾)與納西族大商幫“木家昌”新掌柜木石羅(劉磊 飾)，大理白族茶王楊老爺的世代恩仇又到了風云交織、矛盾突變的時候；在日本特務靜安(王奎榮 飾)、大殺客七指狼和鶴吉昌老板陳佩雄的挑唆下，一場新的復仇在茶馬古道上激烈展開。然而，大敵當前，生死與共，中華民族的優秀精神使各民族商幫之間所有的前仇恩怨都得到化解，保證了抗戰物資的運輸和內地與滇、川、藏政治經濟的聯系，演出了一幕幕壯麗神奇的史詩畫卷。