《美國眾神》主要講述了新神和舊神之間一場正在醞釀的戰爭：神話中傳統的神開始逐漸失去了自己的信徒，轉而去信仰一些新崛起的新神，新神反映了當前社會對金錢、科技、現代媒體、名人名流和藥物毒品的貪戀。劇中主要描寫Mr. Wednesday（Ian McShane飾），一個狡猾而魅力無窮的騙子，充滿了邪惡的智慧、令人好奇的魔法以及宏偉的抱負。他雇傭有詐騙前科的Shadow Moon(瑞奇·惠特爾 飾)（Ricky Whittle飾）作為貼身保鏢伴游美國，用他個人魅力到處招兵買馬為最終的新舊神之間的戰爭做準備。